其 他 回 答共2條
1樓
GMP附錄2：
原料藥
第章 范圍
第條 本附錄適用于非無菌原料藥生產(chǎn)及無菌原料藥生產(chǎn)非無菌生產(chǎn)工序操作
第二條 原料藥生產(chǎn)起點及工序應(yīng)當(dāng)與注冊批準(zhǔn)要求致
第二章 廠房與設(shè)施
第三條 非無菌原料藥精制、干燥、粉碎、包裝等生產(chǎn)操作暴露環(huán)境應(yīng)當(dāng)按照D級潔凈區(qū)要求設(shè)置
第四條 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素等檢驗項目廠房設(shè)計應(yīng)當(dāng)特別注意防止微生物污染根據(jù)產(chǎn)品預(yù)定用途、工藝要求采取相應(yīng)控制措施
第五條 質(zhì)量控制實驗室通常應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)區(qū)分開當(dāng)生產(chǎn)操作影響檢驗結(jié)準(zhǔn)確性且檢驗操作對生產(chǎn)也無利影響時間控制實驗室設(shè)生產(chǎn)區(qū)內(nèi)
第三章 設(shè)備
第六條 設(shè)備所需潤滑劑、加熱或冷卻介質(zhì)等應(yīng)當(dāng)避免與間產(chǎn)品或原料藥直接接觸免影響間產(chǎn)品或原料藥質(zhì)量當(dāng)任何偏離上述要求情況發(fā)生時應(yīng)當(dāng)進(jìn)行評估和恰當(dāng)處理保證對產(chǎn)品質(zhì)量和用途無良影響
第七條 生產(chǎn)宜使用密閉設(shè)備；密閉設(shè)備、管道安置于室外使用敞口設(shè)備或打開設(shè)備操作時應(yīng)當(dāng)有避免污染措施
第八條 使用同設(shè)備生產(chǎn)多種間體或原料藥品種應(yīng)當(dāng)說明設(shè)備共用合理性并有防止交叉污染措施
第九條 難清潔設(shè)備或部件應(yīng)當(dāng)專用
第十條 設(shè)備清潔應(yīng)當(dāng)符合下要求：
（）同設(shè)備連續(xù)生產(chǎn)同原料藥或階段性生產(chǎn)連續(xù)數(shù)批次時宜間隔適當(dāng)時間對設(shè)備進(jìn)行清潔防止污染物（降解產(chǎn)物、微生物）累積有影響原料藥質(zhì)量殘留物更換批次時必須對設(shè)備進(jìn)行徹底清潔
（二）非專用設(shè)備更換品種生產(chǎn)前必須對設(shè)備（特別從粗品精制開始非專用設(shè)備）進(jìn)行徹底清潔防止交叉污染
（三）對殘留物接受標(biāo)準(zhǔn)、清潔操作規(guī)程和清潔劑選擇應(yīng)當(dāng)有明確規(guī)定并說明理由
第十條 非無菌原料藥精制工藝用水至少應(yīng)當(dāng)符合純化水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
第四章 物料
第十二條 進(jìn)廠物料應(yīng)當(dāng)有正確標(biāo)識經(jīng)取樣（或檢驗合格）與現(xiàn)有庫存（儲槽溶劑或物料）混合經(jīng)放行混合物料方使用應(yīng)當(dāng)有防止物料錯放現(xiàn)有庫存操作規(guī)程
第十三條 采用非專用槽車運送大宗物料應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)措施避免來自槽車所致交叉污染
第十四條 大貯存容器及其所附配件、進(jìn)料管路和出料管路都應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)標(biāo)識
第十五條 應(yīng)當(dāng)對每批物料至少做項鑒別試驗原料藥生產(chǎn)企業(yè)有供應(yīng)商審計系統(tǒng)時供應(yīng)商檢驗報告用來替代其項目測試
第十六條 工藝助劑、有害或有劇毒原料、其特殊物料或轉(zhuǎn)移本企業(yè)另生產(chǎn)場地物料免檢必須取得供應(yīng)商檢驗報告且檢驗報告顯示些物料符合規(guī)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)還應(yīng)當(dāng)對其容器、標(biāo)簽和批號進(jìn)行目檢予確認(rèn)免檢應(yīng)當(dāng)說明理由并有正式記錄
第十七條 應(yīng)當(dāng)對首次采購初三批物料全檢合格方對續(xù)批次進(jìn)行部分項目檢驗應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行全檢并與供應(yīng)商檢驗報告比較應(yīng)當(dāng)定期評估供應(yīng)商檢驗報告靠性、準(zhǔn)確性
第十八條 室外存放物料應(yīng)當(dāng)存放適當(dāng)容器有清晰標(biāo)識并開啟和使用前應(yīng)當(dāng)進(jìn)行適當(dāng)清潔
第十九條 必要時（長期存放或貯存熱或潮濕環(huán)境）應(yīng)當(dāng)根據(jù)情況重新評估物料質(zhì)量確定其適用性
第五章 驗證
第二十條 應(yīng)當(dāng)工藝驗證前確定產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性、影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性關(guān)鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍通過驗證證明工藝操作重現(xiàn)性
關(guān)鍵質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)通常研發(fā)階段或根據(jù)歷史資料和數(shù)據(jù)確定
第二十條 驗證應(yīng)當(dāng)包括對原料藥質(zhì)量（尤其純度和雜質(zhì)等）有重要影響關(guān)鍵操作
第二十二條 驗證方式：
（）原料藥生產(chǎn)工藝驗證方法般應(yīng)前驗證因原料藥經(jīng)常生產(chǎn)、批數(shù)多或生產(chǎn)工藝已有變更等原因難從原料藥重復(fù)性生產(chǎn)獲得現(xiàn)成數(shù)據(jù)時進(jìn)行同步驗證
（二）沒有發(fā)生因原料、設(shè)備、系統(tǒng)、設(shè)施或生產(chǎn)工藝改變而對原料藥質(zhì)量有影響重大變更時例外進(jìn)行回顧性驗證該驗證方法適用于下列情況：
1.關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)均已確定；
2.已設(shè)定合適間控制項目和合格標(biāo)準(zhǔn)；
3.除操作人員失誤或設(shè)備故障外從未出現(xiàn)較大工藝或產(chǎn)品合格問題；
4.已明確原料藥雜質(zhì)情況
（三）回顧性驗證批次應(yīng)當(dāng)驗證階段有代表性生產(chǎn)批次包括合格批次應(yīng)當(dāng)有足夠多批次數(shù)證明工藝穩(wěn)定必要時用留樣檢驗獲得數(shù)據(jù)作回顧性驗證補充
第二十三條 驗證計劃：
（）應(yīng)當(dāng)根據(jù)生產(chǎn)工藝復(fù)雜性和工藝變更類別決定工藝驗證運行次數(shù)前驗證和同步驗證通常采用連續(xù)三合格批次某些情況下需要更多批次才能保證工藝致性（復(fù)雜原料藥生產(chǎn)工藝或周期長原料藥生產(chǎn)工藝）
（二）工藝驗證期間應(yīng)當(dāng)對關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行監(jiān)控與質(zhì)量無關(guān)參數(shù)（與節(jié)能或設(shè)備使用相關(guān)控制參數(shù)）無需列入工藝驗證
（三）工藝驗證應(yīng)當(dāng)證明每種原料藥雜質(zhì)都規(guī)定限度內(nèi)并與工藝研發(fā)階段確定雜質(zhì)限度或者關(guān)鍵臨床和毒理研究批次雜質(zhì)數(shù)據(jù)相當(dāng)
第二十四條 清潔驗證：
（）清潔操作規(guī)程通常應(yīng)當(dāng)進(jìn)行驗證清潔驗證般應(yīng)當(dāng)針對污染物、所用物料對原料藥質(zhì)量有大風(fēng)險狀況及工藝步驟
（二）清潔操作規(guī)程驗證應(yīng)當(dāng)反映設(shè)備實際使用情況多原料藥或間產(chǎn)品共用同設(shè)備生產(chǎn)且采用同操作規(guī)程進(jìn)行清潔則選擇有代表性間產(chǎn)品或原料藥作清潔驗證參照物應(yīng)當(dāng)根據(jù)溶解度、難清潔程度及殘留物限度來選擇清潔參照物而殘留物限度則需根據(jù)活性、毒性和穩(wěn)定性確定
（三）清潔驗證方案應(yīng)當(dāng)詳細(xì)描述需清潔對象、清潔操作規(guī)程、選用清潔劑、接受限度、需監(jiān)控參數(shù)及檢驗方法該方案還應(yīng)當(dāng)說明樣品類型（化學(xué)或微生物）、取樣位置、取樣方法和樣品標(biāo)識專用生產(chǎn)設(shè)備且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定采用目檢法確定接受限度
（四）取樣方法包括擦拭法、淋冼法或其方法（直接萃取法）對溶性和溶性殘留物進(jìn)行檢驗
（五）應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)驗證靈敏度高分析方法檢測殘留物或污染物每種分析方法檢測限必須足夠靈敏能檢測殘留物或污染物限度標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)確定分析方法達(dá)回收率殘留物限度標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)切實行并根據(jù)有害殘留物來確定根據(jù)原料藥藥理、毒理或生理活性來確定也根據(jù)原料藥生產(chǎn)有害組分來確定
（六）對需控制熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素污染水平生產(chǎn)工藝應(yīng)當(dāng)設(shè)備清潔驗證文件有詳細(xì)闡述
（七）清潔操作規(guī)程經(jīng)驗證應(yīng)當(dāng)按驗證設(shè)定檢驗方法定期進(jìn)行監(jiān)測保證日常生產(chǎn)操作規(guī)程有效性
第六章 文件
第二十五條 企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)生產(chǎn)工藝要求、對產(chǎn)品質(zhì)量影響程度、物料特性及對供應(yīng)商質(zhì)量評估情況確定合理物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
第二十六條 間產(chǎn)品或原料藥生產(chǎn)使用某些材料工藝助劑、墊圈或其材料能對質(zhì)量有重要影響時也應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
第二十七條 原料藥生產(chǎn)工藝規(guī)程應(yīng)當(dāng)包括：
（）所生產(chǎn)間產(chǎn)品或原料藥名稱
（二）標(biāo)有名稱和代碼原料和間產(chǎn)品完整清單
（三）準(zhǔn)確陳述每種原料或間產(chǎn)品投料量或投料比包括計量單位投料量固定應(yīng)當(dāng)注明每種批量或產(chǎn)率計算方法有正當(dāng)理由制定投料量合理變動范圍
（四）生產(chǎn)地點、主要設(shè)備（型號及材質(zhì)等）
（五）生產(chǎn)操作詳細(xì)說明包括：
1.操作順序；
2.所用工藝參數(shù)范圍；
3.取樣方法說明所用原料、間產(chǎn)品及成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；
4.完成單步驟或整工藝過程時限（適用）；
5.按生產(chǎn)階段或時限計算預(yù)期收率范圍；
6.必要時需遵循特殊預(yù)防措施、注意事項或有關(guān)參照內(nèi)容；
7.保證間產(chǎn)品或原料藥適用性貯存要求包括標(biāo)簽、包裝材料和特殊貯存條件及期限
第七章 生產(chǎn)管理
第二十八條 生產(chǎn)操作：
（）原料應(yīng)當(dāng)適宜條件下稱量免影響其適用性稱量裝置應(yīng)當(dāng)具有與使用目相適應(yīng)精度
（二）物料分裝用于生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)使用適當(dāng)分裝容器分裝容器應(yīng)當(dāng)有標(biāo)識并標(biāo)明下內(nèi)容：
1.物料名稱或代碼；
2.接收批號或流水號；
3.分裝容器物料重量或數(shù)量；
4.必要時標(biāo)明復(fù)驗或重新評估日期
（三）關(guān)鍵稱量或分裝操作應(yīng)當(dāng)有復(fù)核或有類似控制手段使用前生產(chǎn)人員應(yīng)當(dāng)核實所用物料正確無誤
（四）應(yīng)當(dāng)生產(chǎn)過程指定步驟實際收率與預(yù)期收率比較預(yù)期收率范圍應(yīng)當(dāng)根據(jù)前實驗室、試或生產(chǎn)數(shù)據(jù)來確定應(yīng)當(dāng)對關(guān)鍵工藝步驟收率偏差進(jìn)行調(diào)查確定偏差對相關(guān)批次產(chǎn)品質(zhì)量影響或潛影響
（五）應(yīng)當(dāng)遵循工藝規(guī)程有關(guān)時限控制規(guī)定發(fā)生偏差時應(yīng)當(dāng)作記錄并進(jìn)行評價反應(yīng)終點或加工步驟完成根據(jù)間控制取樣和檢驗來確定則適用時限控制
（六）需進(jìn)步加工間產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)適宜條件下存放確保其適用性
第二十九條 生產(chǎn)間控制和取樣：
（）應(yīng)當(dāng)綜合考慮所生產(chǎn)原料藥特性、反應(yīng)類型、工藝步驟對產(chǎn)品質(zhì)量影響大小等因素來確定控制標(biāo)準(zhǔn)、檢驗類型和范圍前期生產(chǎn)間控制嚴(yán)格程度較低越接近終工序（分離和純化）間控制越嚴(yán)格
（二）有資質(zhì)生產(chǎn)部門人員進(jìn)行間控制并質(zhì)量管理部門事先批準(zhǔn)范圍內(nèi)對生產(chǎn)操作進(jìn)行必要調(diào)整調(diào)整過程發(fā)生間控制檢驗結(jié)超標(biāo)通常需要進(jìn)行調(diào)查
（三）應(yīng)當(dāng)制定操作規(guī)程詳細(xì)規(guī)定間產(chǎn)品和原料藥取樣方法
（四）應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程進(jìn)行取樣取樣樣品密封完好防止所取間產(chǎn)品和原料藥樣品被污染
第三十條 病毒去除或滅活：
（）應(yīng)當(dāng)按照經(jīng)驗證操作規(guī)程進(jìn)行病毒去除和滅活
（二）應(yīng)當(dāng)采取必要措施防止病毒去除和滅活操作能病毒污染敞口操作區(qū)應(yīng)當(dāng)與其操作區(qū)分開并設(shè)獨立空調(diào)凈化系統(tǒng)
（三）同設(shè)備通常得用于同產(chǎn)品或同產(chǎn)品同階段純化操作使用同設(shè)備應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)清潔和消毒措施防止病毒通過設(shè)備或環(huán)境由前次純化操作帶入續(xù)純化操作
第三十條 原料藥或間產(chǎn)品混合：
（）本條混合指符合同質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原料藥或間產(chǎn)品合并得均產(chǎn)品工藝過程來自同批次各部分產(chǎn)品（同結(jié)晶批號間產(chǎn)品分?jǐn)?shù)次離心）生產(chǎn)進(jìn)行合并或幾批次間產(chǎn)品合并起作進(jìn)步加工作生產(chǎn)工藝組成部分視混合
（二）得合格批次與其合格批次混合
（三）擬混合每批產(chǎn)品均應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定工藝生產(chǎn)、單獨檢驗并符合相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
（四）混合操作包括：
1.數(shù)小批次混合增加批量；
2.同原料藥多批零頭產(chǎn)品混合成批次
（五）混合過程應(yīng)當(dāng)加控制并有完整記錄混合批次應(yīng)當(dāng)進(jìn)行檢驗確認(rèn)其符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
（六）混合批記錄應(yīng)當(dāng)能夠追溯參與混合每單獨批次
（七）物理性質(zhì)至關(guān)重要原料藥（用于口服固體制劑或混懸劑原料藥）其混合工藝應(yīng)當(dāng)進(jìn)行驗證驗證包括證明混合批次質(zhì)量均性及對關(guān)鍵特性（粒徑分布、松密度和堆密度）檢測
（八）混合能對產(chǎn)品穩(wěn)定性產(chǎn)生利影響應(yīng)當(dāng)對終混合批次進(jìn)行穩(wěn)定性考察
（九）混合批次有效期應(yīng)當(dāng)根據(jù)參與混合早批次產(chǎn)品生產(chǎn)日期確定
第三十二條 生產(chǎn)批次劃分原則：
（）連續(xù)生產(chǎn)原料藥定時間間隔內(nèi)生產(chǎn)規(guī)定限度內(nèi)均質(zhì)產(chǎn)品批
（二）間歇生產(chǎn)原料藥由定數(shù)量產(chǎn)品經(jīng)混合所得規(guī)定限度內(nèi)均質(zhì)產(chǎn)品批
第三十三條 污染控制：
（）同間產(chǎn)品或原料藥殘留物帶入續(xù)數(shù)批次應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格控制帶入殘留物得引入降解物或微生物污染也得對原料藥雜質(zhì)分布產(chǎn)生利影響
（二）生產(chǎn)操作應(yīng)當(dāng)能夠防止間產(chǎn)品或原料藥被其物料污染
（三）原料藥精制操作應(yīng)當(dāng)特別注意防止污染
第三十四條 原料藥或間產(chǎn)品包裝：
（）容器應(yīng)當(dāng)能夠保護(hù)間產(chǎn)品和原料藥使其運輸和規(guī)定貯存條件下變質(zhì)、受污染容器得因與產(chǎn)品發(fā)生反應(yīng)、釋放物質(zhì)或吸附作用而影響間產(chǎn)品或原料藥質(zhì)量
（二）應(yīng)當(dāng)對容器進(jìn)行清潔間產(chǎn)品或原料藥性質(zhì)有要求時還應(yīng)當(dāng)進(jìn)行消毒確保其適用性
（三）應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對重復(fù)使用容器進(jìn)行清潔并去除或涂毀容器上原有標(biāo)簽
（四）應(yīng)當(dāng)對需外運間產(chǎn)品或原料藥容器采取適當(dāng)封裝措施便于發(fā)現(xiàn)封裝狀態(tài)變化
第八章 合格間產(chǎn)品或原料藥處理
第三十五條 合格間產(chǎn)品和原料藥按第三十六條、第三十七條要求進(jìn)行返工或重新加工合格物料終處理情況應(yīng)當(dāng)有記錄
第三十六條 返工：
（）符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)間產(chǎn)品或原料藥重復(fù)既定生產(chǎn)工藝步驟進(jìn)行重結(jié)晶等其物理、化學(xué)處理蒸餾、過濾、層析、粉碎方法
（二）多數(shù)批次都要進(jìn)行返工應(yīng)當(dāng)作工藝步驟列入常規(guī)生產(chǎn)工藝
（三）除已列入常規(guī)生產(chǎn)工藝返工外應(yīng)當(dāng)對未反應(yīng)物料返回至某工藝步驟并重復(fù)進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)返工進(jìn)行評估確保間產(chǎn)品或原料藥質(zhì)量未受生成副產(chǎn)物和過度反應(yīng)物利影響
（四）經(jīng)間控制檢測表明某工藝步驟尚未完成仍按正常工藝?yán)^續(xù)操作屬于返工
第三十七條 重新加工：
（）應(yīng)當(dāng)對重新加工批次進(jìn)行評估、檢驗及必要穩(wěn)定性考察并有完整文件和記錄證明重新加工產(chǎn)品與原工藝生產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量相同采用同步驗證方式確定重新加工操作規(guī)程和預(yù)期結(jié)
（二）應(yīng)當(dāng)按照經(jīng)驗證操作規(guī)程進(jìn)行重新加工重新加工每批次雜質(zhì)分布與正常工藝生產(chǎn)批次進(jìn)行比較常規(guī)檢驗方法足說明重新加工批次特性還應(yīng)當(dāng)采用其方法
第三十八條 物料和溶劑回收：
（）回收反應(yīng)物、間產(chǎn)品或原料藥（從母液或濾液回收）應(yīng)當(dāng)有經(jīng)批準(zhǔn)回收操作規(guī)程且回收物料或產(chǎn)品符合與預(yù)定用途相適應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
（二）溶劑回收回收溶劑同品種相同或同工藝步驟重新使用應(yīng)當(dāng)對回收過程進(jìn)行控制和監(jiān)測確保回收溶劑符合適當(dāng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)回收溶劑用于其品種應(yīng)當(dāng)證明會對產(chǎn)品質(zhì)量有利影響
（三）未使用過和回收溶劑混合時應(yīng)當(dāng)有足夠數(shù)據(jù)表明其對生產(chǎn)工藝適用性
（四）回收母液和溶劑及其回收物料回收與使用應(yīng)當(dāng)有完整、追溯記錄并定期檢測雜質(zhì)
第九章 質(zhì)量管理
第三十九條 原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)包括對雜質(zhì)控制（有機雜質(zhì)、無機雜質(zhì)、殘留溶劑）原料藥有微生物或細(xì)菌內(nèi)毒素控制要求還應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)限度標(biāo)準(zhǔn)
第四十條 按受控常規(guī)生產(chǎn)工藝生產(chǎn)每種原料藥應(yīng)當(dāng)有雜質(zhì)檔案雜質(zhì)檔案應(yīng)當(dāng)描述產(chǎn)品存已知和未知雜質(zhì)情況注明觀察每雜質(zhì)鑒別或定性分析指標(biāo)（保留時間）、雜質(zhì)含量范圍及已確認(rèn)雜質(zhì)類別（有機雜質(zhì)、無機雜質(zhì)、溶劑）雜質(zhì)分布般與原料藥生產(chǎn)工藝和所用起始原料有關(guān)從植物或動物組織制得原料藥、發(fā)酵生產(chǎn)原料藥雜質(zhì)檔案通常定有雜質(zhì)分布圖
第四十條 應(yīng)當(dāng)定期產(chǎn)品雜質(zhì)分析資料與注冊申報資料雜質(zhì)檔案或與往雜質(zhì)數(shù)據(jù)相比較查明原料、設(shè)備運行參數(shù)和生產(chǎn)工藝變更所致原料藥質(zhì)量變化
第四十二條 原料藥持續(xù)穩(wěn)定性考察：
（）穩(wěn)定性考察樣品包裝方式和包裝材質(zhì)應(yīng)當(dāng)與上市產(chǎn)品相同或相仿
（二）正常批量生產(chǎn)初三批產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)列入持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃進(jìn)步確認(rèn)有效期
（三）有效期短原料藥進(jìn)行持續(xù)穩(wěn)定性考察時應(yīng)適當(dāng)增加檢驗頻次
第十章 采用傳統(tǒng)發(fā)酵工藝生產(chǎn)原料藥特殊要求
第四十三條 采用傳統(tǒng)發(fā)酵工藝生產(chǎn)原料藥應(yīng)當(dāng)生產(chǎn)過程采取防止微生物污染措施
第四十四條 工藝控制應(yīng)當(dāng)重點考慮下內(nèi)容：
（）工作菌種維護(hù)
（二）接種和擴增培養(yǎng)控制
（三）發(fā)酵過程關(guān)鍵工藝參數(shù)監(jiān)控
（四）菌體生長、產(chǎn)率監(jiān)控
（五）收集和純化工藝過程需保護(hù)間產(chǎn)品和原料藥受污染
（六）適當(dāng)生產(chǎn)階段進(jìn)行微生物污染水平監(jiān)控必要時進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素監(jiān)測
第四十五條 必要時應(yīng)當(dāng)驗證培養(yǎng)基、宿主蛋白、其與工藝、產(chǎn)品有關(guān)雜質(zhì)和污染物去除效
第四十六條 菌種維護(hù)和記錄保存：
（）只有經(jīng)授權(quán)人員方能進(jìn)入菌種存放場所
（二）菌種貯存條件應(yīng)當(dāng)能夠保持菌種生長能力達(dá)要求水平并防止污染
（三）菌種使用和貯存條件應(yīng)當(dāng)有記錄
（四）應(yīng)當(dāng)對菌種定期監(jiān)控確定其適用性
（五）必要時應(yīng)當(dāng)進(jìn)行菌種鑒別
第四十七條 菌種培養(yǎng)或發(fā)酵：
（）無菌操作條件下添加細(xì)胞基質(zhì)、培養(yǎng)基、緩沖液和氣體應(yīng)當(dāng)采用密閉或封閉系統(tǒng)初始容器接種、轉(zhuǎn)種或加料（培養(yǎng)基、緩沖液）使用敞口容器操作應(yīng)當(dāng)有控制措施避免污染
（二）當(dāng)微生物污染對原料藥質(zhì)量有影響時敞口容器操作應(yīng)當(dāng)適當(dāng)控制環(huán)境下進(jìn)行
（三）操作人員應(yīng)當(dāng)穿著適宜工作服并處理培養(yǎng)基時采取特殊防護(hù)措施
（四）應(yīng)當(dāng)對關(guān)鍵工藝參數(shù)（溫度、pH值、攪拌速度、通氣量、壓力）進(jìn)行監(jiān)控保證與規(guī)定工藝致必要時還應(yīng)當(dāng)對菌體生長、產(chǎn)率進(jìn)行監(jiān)控
（五）必要時發(fā)酵設(shè)備應(yīng)當(dāng)清潔、消毒或滅菌
（六）菌種培養(yǎng)基使用前應(yīng)當(dāng)滅菌
（七）應(yīng)當(dāng)制定監(jiān)測各工序微生物污染操作規(guī)程并規(guī)定所采取措施包括評估微生物污染對產(chǎn)品質(zhì)量影響確定消除污染使設(shè)備恢復(fù)正常生產(chǎn)條件處理被污染生產(chǎn)物料時應(yīng)當(dāng)對發(fā)酵過程檢出外源微生物進(jìn)行鑒別必要時評估其對產(chǎn)品質(zhì)量影響
（八）應(yīng)當(dāng)保存所有微生物污染和處理記錄
（九）更換品種生產(chǎn)時應(yīng)當(dāng)對清潔共用設(shè)備進(jìn)行必要檢測交叉污染風(fēng)險降低低程度
第四十八條 收獲、分離和純化：
（）收獲步驟破碎除去菌體或菌體碎片、收集菌體組分操作區(qū)和所用設(shè)備設(shè)計應(yīng)當(dāng)能夠污染風(fēng)險降低低程度
（二）包括菌體滅活、菌體碎片或培養(yǎng)基組分去除內(nèi)收獲及純化應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)操作規(guī)程采取措施減少產(chǎn)品降解和污染保證所得產(chǎn)品具有持續(xù)穩(wěn)定質(zhì)量
（三）分離和純化采用敞口操作其環(huán)境應(yīng)當(dāng)能夠保證產(chǎn)品質(zhì)量
（四）設(shè)備用于多產(chǎn)品收獲、分離、純化時應(yīng)當(dāng)增加相應(yīng)控制措施使用專用層析介質(zhì)或進(jìn)行額外檢驗
第十章 術(shù)語
第四十九條 下列術(shù)語含義：
（）傳統(tǒng)發(fā)酵
指利用自界存微生物或用傳統(tǒng)方法（輻照或化學(xué)誘變）改良微生物來生產(chǎn)原料藥工藝用傳統(tǒng)發(fā)酵生產(chǎn)原料藥通常小分子產(chǎn)品抗生素、氨基酸、維生素和糖類
（二）非無菌原料藥
法定藥品標(biāo)準(zhǔn)未列有無菌檢查項目原料藥
（三）關(guān)鍵質(zhì)量屬性
指某種物理、化學(xué)、生物學(xué)或微生物學(xué)性質(zhì)應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)限度、范圍或分布保證預(yù)期產(chǎn)品質(zhì)量
（四）工藝助劑
原料藥或間產(chǎn)品生產(chǎn)起輔助作用、本身參與化學(xué)或生物學(xué)反應(yīng)物料（助濾劑、活性炭包括溶劑）
（五）母液
結(jié)晶或分離剩下殘留液
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